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B型肝炎口服抗病毒用藥停藥的風險：基於國際醫學會 APASL、AASLD、EASL 和 WHO 指南的綜合分析 | 陳建富醫師
慢性B型肝炎（CHB）作為一種全球性的公共衛生問題，嚴重威脅著人類的健康。長期以來，口服抗病毒用藥（也就是核苷（酸）類似物（NAs）以下簡稱NAs）治療在抑制B型肝炎病毒（HBV）複製、降低肝纖維化、肝硬化和肝癌風險方面發揮了關鍵作用。筆者（陳建富醫師）從民國91年承辦健保B型肝炎治療試辦計畫，親眼看到許多肝硬化的患者經過數年的治療，確實顯著改善他們的肝臟硬度以及纖維化組織，顯著的減少肝癌以及其他併發症的機率。
然而，停藥決策的複雜性和潛在風險卻常常被低估。許多醫師、甚至是專科醫師、更何況是一般病患，常常不熟悉停藥的技巧以及風險而停藥，導致嚴重復發和不可預期的問題。本文將基於APASL（亞太肝病學會）、AASLD（美國肝病學會）、EASL（歐洲肝病學會）和WHO（世界衛生組織）的權威指南，對NAs停藥的風險進行更為全面和深入的剖析，旨在為臨床決策提供更為詳盡的參考。
一、引言
慢性B型肝炎是由B型肝炎病毒（HBV）持續感染引起的肝臟慢性炎症性疾病。全球範圍內，HBV感染人數眾多，其中相當一部分患者需要長期接受抗病毒治療。NAs作為治療CHB的一線藥物，通過抑制HBV DNA聚合酶，有效減少了病毒的複製。
然而，隨著治療時間的延長，患者及其醫生往往會面臨停藥的問題。停藥不僅涉及到病毒學、生化和臨床等多個方面的風險，還與患者的生活品質、經濟負擔以及心理狀態密切相關。因此，全面了解NAs停藥的風險具有重要的臨床意義。
二、病毒學風險
（一）病毒學反彈（HBV DNA 復發）
NAs治療雖然能夠顯著抑制HBV DNA的複製，但由於其無法完全清除cccDNA（病毒複製的模板），停藥後病毒反彈成為一個普遍存在的問題。研究表明，50% - 90%的患者在停藥後會出現HBV DNA水平反彈，部分患者甚至可能超過治療前的病毒載量。
HBeAg陽性患者：HBeAg陽性患者在達到HBeAg血清學轉換後停藥，約30% - 50%可能維持長期病毒學抑制。這是因為HBeAg血清學轉換標誌著機體免疫系統對HBV的免疫控制有所增強。然而，即使實現了血清學轉換，仍有相當比例的患者會出現病毒反彈。這可能與cccDNA的持續存在、機體免疫功能的波動以及病毒的變異等因素有關。
HBeAg陰性患者：HBeAg陰性CHB患者的病毒複製通常以低水平持續存在，且病毒變異較為常見。這類患者停藥後復發率更高，可達80% - 90%（EASL 2017）。而且，HBeAg陰性患者的病毒反彈可能較晚，甚至在數月後才出現，這增加了監測的難度，容易導致遺漏。
（二）耐藥風險
部分長期接受低耐藥屏障NAs（如干安能、喜必福）治療的患者，停藥後可能因殘留病毒重新複製而促進耐藥突變株的篩選。在長期的NAs治療過程中，病毒為了適應藥物的壓力，可能會發生基因突變，從而產生耐藥性。
當停藥後，殘留的耐藥病毒株可能會迅速增殖，導致病毒量反彈。耐藥突變株的出現不僅會增加後續抗病毒治療的難度，還可能影響患者的長期預後。例如，一旦出現耐藥，可能需要更換為其他抗病毒藥物，而這些藥物可能存在更高的成本和更多的不良反應。
三、生化與免疫學風險
（一）臨床反彈ALT/AST升高
停藥後30% - 60%的患者會出現ALT升高，通常在HBV DNA反彈後4 - 12周發生。ALT和AST是反映肝細胞損傷的重要指標，它們的升高提示肝細胞受到了損害。ALT/AST反彈的機制主要與病毒複製活躍導致的肝細胞炎症反應有關。
當HBV DNA水平升高時，免疫系統會對感染的肝細胞發起攻擊，從而導致肝細胞損傷和ALT/AST釋放到血液中。部分患者可能進展為急性肝炎，甚至肝衰竭。急性肝炎的發生與機體的免疫反應強度密切相關，如果免疫反應過於強烈，可能會導致大量肝細胞壞死，進而發展為肝衰竭。
（二）免疫重建炎症反應（IRIS）
長期NAs治療可抑制肝臟炎症反應，使免疫系統處於相對抑制狀態。停藥後，免疫系統重新識別HBV感染的肝細胞，可能導致劇烈的免疫攻擊，即免疫重建炎症反應（IRIS）。IRIS的表現包括顯著ALT升高（>5×ULN）、急性肝損傷，極少數患者可能進展為肝衰竭（AASLD 2018）。
IRIS的發生機制較為複雜，可能與免疫系統的激活、細胞因子的釋放以及免疫細胞對肝細胞的直接攻擊等因素有關。例如，在NAs治療期間，免疫系統對HBV的免疫反應受到抑制，當停藥後，免疫系統突然被激活，大量的免疫細胞和細胞因子釋放，對肝細胞造成過度損傷。
四、臨床與組織學風險
（一）肝炎急性發作
停藥後肝炎發作率約20% - 40%，其中5% - 10%的患者可能症狀加重，表現為黃疸、食慾下降、乏力等。黃疸是由於肝細胞損傷導致膽紅素代謝障礙，血液中膽紅素水平升高所致。食慾下降和乏力則與肝功能受損、營養物質代謝異常以及能量供應不足有關。
1% - 5%的患者可能進展為肝功能失代償（Child - Pugh B/C）。肝功能失代償意味著肝臟的儲備功能嚴重受損，無法維持正常的生理功能，患者可能出現腹水、肝性腦病、消化道出血等嚴重併發症，預後較差。
（二）肝衰竭風險
肝硬化患者停藥後肝衰竭風險增加（5年內可達15% - 30%）。
代償期肝硬化（Child - Pugh A級）：代償期肝硬化患者的肝臟雖然已經出現了一定程度的纖維化和結構改變，但仍能夠維持基本的生理功能。然而，停藥後，由於病毒反彈和免疫反應的激活，肝臟負擔加重，失代償風險上升。一旦進入失代償期，患者的病情將迅速惡化，治療難度大大增加。
失代償期肝硬化（Child - Pugh B/C級）：失代償期肝硬化患者的肝功能嚴重受損，通常需終身治療。停藥可能導致死亡風險增加（APASL 2023）。這是因為失代償期患者的肝臟儲備功能極低，無法承受病毒反彈和免疫攻擊帶來的額外負擔，容易發生肝衰竭、感染等嚴重併發症，從而危及生命。
（三）組織學惡化
若病毒反彈長期未得到控制，可導致肝纖維化進展和炎症加重，增加肝癌（HCC）風險。肝纖維化是肝臟對慢性損傷的一種修復反應，長期的病毒複製和炎症刺激會導致肝纖維化不斷進展，最終發展為肝硬化。而肝癌的發生與肝硬化、病毒持續感染、炎症微環境等多種因素密切相關。
在病毒反彈和炎症持續存在的情況下，肝細胞的基因突變和異常增殖的風險增加，從而促進了肝癌的發生。
五、特殊人群風險
（一）肝硬化患者
AASLD/EASL指南建議肝硬化患者原則上需終身治療。肝硬化患者的肝臟結構和功能已經發生了嚴重改變，停藥後失代償風險顯著增高，肝癌發生率可能上升。肝硬化患者的肝臟血管床減少、血流動力學改變，使得肝臟對病毒感染和免疫反應的耐受性降低。
一旦停藥，病毒反彈和免疫激活可能迅速導致肝功能惡化，出現腹水、肝性腦病等併發症。此外，肝硬化患者的肝細胞再生能力下降，肝臟的修復功能受損，更容易發生肝癌。
（二）HBeAg陰性患者
HBeAg陰性CHB患者停藥後復發率高（50% - 90%），且病毒反彈可能較晚（甚至數月後），容易導致監測遺漏（EASL 2017）。由於HBeAg陰性患者的病毒複製特點和免疫狀態與HBeAg陽性患者不同，其治療和停藥決策需要更加謹慎。
HBeAg陰性患者的病毒變異可能使其逃避機體的免疫監測，導致病毒持續低水平複製。在停藥後，病毒可能在一段時間內處於潛伏狀態，然後突然反彈，給臨床監測和治療帶來困難。
（三）妊娠或免疫抑制患者
妊娠期停藥：妊娠期是一個特殊的生理時期，孕婦的免疫系統和肝臟負擔都會發生變化。妊娠期停藥可能增加母子垂直傳播風險。HBV可以通過胎盤、產道和母乳等途徑傳播給胎兒或新生兒。如果在妊娠期停藥，病毒複製活躍，母親血液中的病毒載量升高，將增加胎兒感染HBV的風險。
免疫抑制患者：免疫抑制患者（如化療、激素治療、HIV感染者）的免疫系統功能受到抑制，對HBV的免疫監視和清除能力下降。停藥後HBV再激活風險極高，需持續抗病毒治療或加強監測（WHO 2024）。在免疫抑制狀態下，病毒容易逃脫機體的免疫控制，大量複製，導致肝炎復發或加重。
六、長期預後風險
（一）肝癌（HCC）風險
長期HBV DNA復陽可促進肝癌發生。
肝硬化患者：肝硬化患者的肝臟組織已經發生了廣泛的纖維化和結構改變，肝細胞的微環境也發生了變化，更容易發生癌變。停藥後HCC年發生率可能增加至3% - 5%。持續的病毒複製和炎症刺激會導致肝細胞的基因突變和異常增殖，增加了肝癌的發生風險。
非肝硬化患者：若病毒反彈持續，5年HCC風險仍高於持續抑制者（AASLD 2018）。即使肝臟沒有發生肝硬化，長期的病毒感染和炎症也會對肝細胞造成損傷，逐漸積累的基因突變可能導致肝癌的發生。
（二）生存率影響
肝硬化患者停藥可能導致5年生存率下降（失代償期患者尤其顯著），並帶來長期不良預後，如反覆住院、肝移植需求增加。肝硬化患者的肝功能已經嚴重受損，停藥後病毒反彈和肝功能惡化會進一步加重病情，增加併發症的發生風險。
反覆住院不僅會給患者帶來身體和心理上的痛苦，還會增加醫療費用和社會負擔。而肝移植是治療末期肝病的有效方法，但由於供肝短缺、手術風險和術後免疫抑制等問題，肝移植並不是所有患者都能選擇的治療方式。因此，對於肝硬化患者，維持長期的抗病毒治療對於提高生存率和改善預後至關重要。
七、停藥標準差異導致的風險
（一）不符合指南標準停藥
HBeAg陽性患者：未完成至少12個月鞏固治療即停藥，復發率達60% - 80%。鞏固治療的目的是進一步抑制病毒複製，增強機體的免疫控制，減少復發的風險。如果過早停藥，病毒可能在機體免疫功能尚未完全穩定的情況下重新活躍複製，導致復發。
HBeAg陰性患者：未達到3年鞏固治療即停藥，絕大多數會復發（APASL 2023）。HBeAg陰性患者的病毒複製特點和免疫狀態較為複雜，需要更長時間的鞏固治療來維持病毒的持續抑制。如果不遵循指南標準停藥，復發幾乎是不可避免的。
（二）缺乏嚴密監測
停藥後前6個月是高復發期，但部分患者可能在數月甚至數年後才出現反彈。因此，建議停藥後至少每3個月監測HBV DNA、ALT（EASL 2017），肝硬化患者需更頻繁監測（1 - 2個月）。
缺乏嚴密的監測可能會導致無法及時發現病毒反彈和肝功能異常，延誤治療時機，從而增加肝炎復發、肝衰竭和肝癌等嚴重併發症的發生風險。例如，一些患者在停藥後由於工作繁忙或對疾病的認識不足，未能按時進行監測，當出現明顯的症狀時，病情往往已經較為嚴重。
八、心理與社會因素
（一）患者誤判「治癒」
部分患者誤以為 HBV DNA 轉陰 = 治癒，自行停藥導致嚴重後果。由於對 B 型肝炎疾病的認識不足，患者往往將 HBV DNA 轉陰視為疾病已經治癒的標誌。然而，HBV DNA 轉陰並不意味著 cccDNA 被清除，病毒仍然可能潛伏在肝細胞內。
一旦停藥，病毒可能重新複製，導致肝炎復發。這種誤判不僅與患者自身的醫學知識缺乏有關，也與醫護人員的健康教育不到位有關。因此，加強對患者的健康教育，提高患者對 B 型肝炎疾病的認識水平，是避免患者自行停藥的重要措施。
（二）隨訪依從性下降
停藥後患者可能忽視定期複查，延誤干預時機。在長期的治療過程中，患者可能已經形成了一定的治療和複查習慣。停藥後，患者可能會認為疾病已經得到控制，從而放鬆對定期複查的重視。
此外，複查需要花費時間和金錢，也可能會給患者帶來一定的不便，這些因素都可能導致患者的隨訪依從性下降。而隨訪依從性下降會使得醫生無法及時了解患者的病情變化，無法及時調整治療方案，從而增加了疾病復發和進展的風險。
九、各指南停藥建議對比
各指南的停藥建議存在一定的差異，這與不同地區的 B 型肝炎流行情況、醫療資源和患者特點等因素有關。（請參照筆者３大國際醫學會的指南）
| 指南 | HBeAg 陽性患者停藥標準 | HBeAg 陰性患者停藥標準 | 肝硬化患者停藥建議 |
|---|---|---|---|
| APASL | HBeAg 血清學轉換 + 12 個月鞏固 | 3 年鞏固治療 | 部分可考慮停藥（嚴格評估） |
| AASLD | HBeAg 血清學轉換 + 12 個月鞏固 | 不建議常規停藥 | 終身治療 |
| EASL | HBeAg 血清學轉換 + 12 個月鞏固 | 不建議常規停藥 | 終身治療 |
| WHO | 資源有限地區可考慮個體化停藥 | 建議終身治療（高復發風險） | 不應停藥 |
APASL 考慮到亞太地區的實際情況，對於肝硬化患者部分可考慮停藥，但需要進行嚴格評估。AASLD 和 EASL 則更強調對 HBeAg 陰性患者和肝硬化患者的長期治療，不建議輕易停藥。WHO 則根據資源有限地區的特點，提出了個體化停藥的建議。臨床醫生在參考這些指南時，需要結合患者的具體情況，綜合考慮各種因素，做出合理的停藥決策。
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